Tijdens zijn werk voor het Rembrandt Research Project ontdekt de mild-autistische Arno een archieftekst over een vergeten werk van Rembrandt. Hij gaat in het geheim op zoek naar dit schilderij. Het schilderij wordt een obsessie voor Arno waardoor hij minder goed oplet op zijn werk. Ook de toenemende verwijdering tussen hem en zijn vrouw Zita merkt hij niet op.

Zita worstelt met een verdrongen trauma. Ze laat zich verleiden tot spirituele experimenten en zelfs tot overspel.

Uiteindelijk vindt Arno het schilderij, maar dan neemt Zita een beslissing die alles doet kantelen.

Een meesterlijk verlies is een spannende zoektocht naar een onbekende Rembrandt én een relativerend relaas over het streven naar echte verbondenheid.